当刘备逃往白帝城时，部将徐盛、潘璋、宋谦等各自上书，要乘机进攻蜀国。
孙权征询陆逊的看法。陆逊与朱然、骆统以为“曹丕大合士众。外托助国讨备，内实有奸心，谨决计辄还”。
陆逊为防曹魏乘机袭吴，仅派李异。
陆逊出身江东大族，后入孙权幕府，深得其信任，娶孙策女为妻。222年，在夷陵之战中火烧连营击败刘备，一战成名。228年，取得石亭之战的胜利。229年，孙权称帝后，以陆逊辅佐太子孙登并掌管陪都武昌事宜。后陆逊卷入“二宫之争”，被人陷害，忿恨而死。245年去世，追谥昭侯。
陆逊家族，为江东大族。祖父陆纡，官至城门校尉；父亲陆骏，任九江（今安徽寿春东）都尉。
陆逊出生在华亭（今上海市松江区），少年丧父，随其从祖父庐江太守陆康，在其任所舒县读书。
兴平元年（194年），因袁术和陆康不和，袁术派遣孙策攻打庐江，陆康坚守了二年，城池才陷落。之后月余，他就病逝，此前陆康已将陆逊与亲属送往吴郡。陆康的幼子、陆逊从父陆绩比陆逊小六岁，所以陆逊帮他支撑门户。
当时的吴县人士中，陆绩和顾邵以博览书传最为知名，陆逊、张敦、卜静、吾粲次之。
孙策死后，孙权继领其众，为将军，招纳俊秀，聘求名士。建安八年（203年），陆逊二十一岁时，入孙权幕府，成为孙权统治集团的幕僚。历仕东、西曹为令史，主持文秘工作；后出任海昌（今浙江海宁）屯田都尉，兼海昌县令。海昌境内连年遭旱灾，他开仓赈济贫民，组织生产自救，缓和了灾情，因此深得民心。
当时吴郡、会稽、丹阳（今安徽当涂东北）一带也有很多隐匿人口。陆逊上书孙权陈述征讨的利益，请求让他去招募，当时会稽有山贼大帅潘临，造反多年，官府无法平定。陆逊便招兵进讨，终将其平定。时陆逊手下已有二千余人。
建安二十一年（216年），鄱阳的贼帅尤突作乱，影响甚大，陆逊率军配合奋武将军贺齐将其讨平，斩首数千。陆逊因功被拜定威校尉，屯兵利浦。
通过这些战事，陆逊很受孙权器重。孙权招陆逊娶自己的侄女为妻，并经常找他商讨治国大策。
建安二十二年（217年），陆逊向孙权建议说：“当今英雄各据一方相持争雄，豺狼般的敌人窥测时机，要战胜敌人平定战乱，没有大量的人马不能成事，而山寇与我们怀有旧怨，依山据险。我们的内乱尚未平定，就难以图谋远方敌人，应当扩充军队，挑选精锐兵卒。”孙权采纳其建议，任命他为身侧的帐下右部督，统领帐下亲卫部队，授给陆逊棨戟，让他都督会稽、鄱阳、丹阳三郡。
同年，费栈被曹操策反，在丹阳煽动山越起事，充当曹军内应，配合曹军。孙权命陆逊率兵前往征伐。时费栈人多势大，陆逊带去的兵马较少，敌我悬殊。但陆逊采用多插旌旗牙幢、分布鼓角、夜里派人潜入山谷吹号击鼓等疑兵之计，很快击破费栈武装。勒令各山区越族居民迁徙到平原地区，编入户籍，种田纳赋，从中挑选强壮者从军，得精兵万余，使东吴统治得以加强和巩固。之后，陆逊回驻芜湖（今安徽芜湖）。
会稽太守淳于式这时上表告陆逊违法征用民众，所辖区域的百姓受其扰乱而愁苦不堪。陆逊后回都拜见孙权，言谈之间，提到淳于式是好官。孙权问：“淳于式控告你而你却推举他，是什么原因？”陆逊说：“淳于式的心意是想休养百姓，所以控告我。如果我再诋毁他以混淆圣听，此类风气不可长。”孙权说：“这确实是长者才能做到的事，一般人是不能做到的啊。”对其风范甚为佩服。
建安二十四年（219年）秋天，驻军陆口（今湖北蒲圻西北）的虎威将军吕蒙与孙权定下夺得南郡，擒获关羽的计划。闰十月，为隐蔽企图，吕蒙称病返回建业，途经芜湖，陆逊前去拜见。
陆逊对吕蒙说：“关羽自恃他的骁勇胆气，欺悔别人。现在更加意气骄横志向狂肆，未存戒心，他若听到您病重，必然更加不为防备。您见到至尊，应好好计划。”吕蒙敷衍道：“关羽勇猛又据有荆州，不是可以图谋的对象，”吕蒙回京，孙权问谁可以替他在陆口指挥，吕蒙回答说：“陆逊思虑深远，才能足以担负重任，从他的谋虑来看，将来定可已大用。而现在他还不太出名，不是关羽所畏忌的，要找接替我的人，没有比他更恰当的了。如果要任用他，应当让他对于外界隐蔽起来，不出头露面，而在暗中观察形势，寻找机会，然后定可以成功。”孙权即拜三十六岁的陆逊为偏将军右部督代替吕蒙。
陆逊至陆口，即写信给关羽，陆逊利用关羽骄傲自大的弱点，在书中以卑下的言辞写信吹捧关羽，赞赏他的功德，表示自己对他的仰慕，并且表示绝不与关羽为敌。
关羽看信后，甚为轻视陆逊，愈发大意，完全丧失对东吴的警惕。把留守后方、用于提防东吴的军队调至前线，全力对付曹操。这时，关羽虽然在前线取得节节胜利，但他的后方却危机四伏。关羽不善团结部下，引起部下的不满。留守江陵、公安的将领麋芳、士仁因军资供应不及时，关羽声言要惩治他们，麋芳、士仁不堪忍受，顿生异心。这些情报，陆逊都了如指掌。
陆逊见破关羽时机已经成熟，立即上报孙权，孙权于是征讨关羽，命吕蒙与陆逊为前部同时分道攻取荆州。吕蒙率军攻打公安、江陵。陆逊则长驱直入，十一月，陆逊率军直下荆州公安、南郡，被孙权任命为宜都太守，拜抚边将军，封华亭侯。宜都太守樊友弃城而逃，其它据点长吏和蛮夷酋长都望风而降。接着，陆逊又派将军李异、谢旌等率三千人攻蜀将詹晏、陈凤。李异率水军，谢旌率步兵破蜀军詹晏等，俘陈凤。又率军大破房陵太守邓辅、南乡太守郭睦。秭归大族文布、邓凯等招聚夷兵数千人，企图抵抗吴军。陆逊再次令谢旌攻讨文布、邓凯，二人逃走，关羽军任用他们为将。陆逊派入前去诱降，文布率众而降。陆逊指挥的吴军所向披靡，势如破竹，占领了秭归枝江、夷道，守住了峡口，堵住了关羽退回益州的大门。当关羽得到消息，匆匆忙忙从樊城撤军的时候，公安、江陵已经被麋芳、士仁献给了吴军。关羽军进退维谷，走投无路，疲于奔命，军心动摇。关羽只得领兵退守麦城，十二月，关羽率少数骑兵从麦城突围逃窜，被吴将潘璋部司马马忠擒获并斩首。
陆逊前后斩获招纳关羽军数万人，孙权即拜陆逊为右护军、镇西将军，进封娄侯，镇抚荆州，地位已位于吕蒙之上。孙权嘉奖陆逊的功德，想要彰显他的荣耀。虽然陆逊已经是将军、列侯。仍然想要让他担当本州的举人。于是孙权让扬州牧吕范辟陆逊为别驾从事，举茂才。
延康元年（220年）冬天，曹丕篡汉称帝，改元黄初。翌年（221年）四月，刘备也在蜀中称帝。与此同时，孙权移镇于鄂，改名武昌。陆逊主张延纳荆州新附的士人，孙权采用了他的意见。
黄武元年（221年），刘备不顾诸葛亮、赵云等群臣劝谏，决意伐吴。七月，刘备令丞相诸葛亮留成都，上将赵云在江州为后军督，亲统大军沿江东进。
孙权首先以陆逊为大都督、假节，命他选众将以拒刘备，又与曹魏修盟。陆逊率领朱然、韩当、徐盛、潘璋、孙桓等部五万人抗拒蜀汉军，派平戎将军步骘领兵万人镇守益阳（今湖南益阳地区），以防止武陵（湘西、黔东、鄂西南）的五溪蛮夷助蜀。
当四万蜀军进攻巫（今四川巫山）、秭归（今属湖北）时，陆逊采取主动后撤，诱敌深入，集中兵力，相机破敌的方略，令部将李异、刘珂退至夷陵、猇亭（今湖北宜都北、长江东岸）一带，把数百里峡谷山地让给刘备，以使蜀军战线伸长，露出破绽。
黄武二年（222年）正月，刘备求胜心切，派将军吴班、陈式督率水军深入夷陵地区，封锁长江两岸。二月，亲率诸将自秭归，经崎岖山道，进至夷陵一带，坐镇猇亭督师。蜀汉军从巫峡至夷陵沿路扎下了几十个大营，还命黄权为镇北将军，率江北诸军进抵夷陵以北与江北吴军相拒，并监视魏军动向，以防袭击；命侍中马良部进驻武陵郡，策应反吴投蜀汉的五溪蛮夷首领沙摩柯部，威胁吴军侧翼。
不久，刘备派前部督张南率兵围攻驻守夷道的孙桓。吴军诸将请求陆逊派兵增援，说：“孙安东是至尊的同族，他受到围困，怎能不去救援？”陆逊知夷道城坚粮足，有意让其牵制蜀军，而坚持不予分兵。便函回答说：“孙安东得到官兵拥戴，城池坚固粮草充足，没有什么令人担忧的。待我的计谋全面施行，即使不去救他，他的围也自然被解。”后孙桓见到陆逊，谈及此事时说：“开始我确实怨您不来相救，如今胜局已定，才知道您的调度自有良方。”
当蜀汉军频繁挑战，吴将皆急欲迎击时，陆逊耐心劝止，坚守不出，欲使蜀汉军师疲惫。陆逊认为如今蜀军锐气正盛，难以向他们发起迅猛的进攻。如今应该褒奖和激励将士，观察形势变化。等待他们自己败坏再攻击。诸将不解，以为陆逊畏敌，各怀愤恨。有些老将和贵族出身的将领不服约束，陆逊则绳之军纪，严加制止。
刘备在山谷设伏兵一千人，令吴班平地扎营，企图诱吴军出战。为陆逊识破，仍不与战。但诸将却都要出击，陆逊认为有诈。刘备见此计不成，便率八千伏兵从谷中撤出。
两军相持半年之久。时至盛夏暑热，蜀军无法急战速胜，兵疲意懈。蜀汉水军又奉命移驻陆上，失去水陆两军相互策应的主动权。蜀军深入敌国腹地，延绵数百里山川连营结寨，因战线过长，运转补给发生困难。
六月，陆逊决定适时转入反攻，上书孙权说，他纵观刘备前后带兵作战，总是胜少败多，如今刘备舍弃舟船专以步兵作战，正是攻击刘备的时候，希望至尊高枕无忧，不必挂念。陆逊先攻蜀汉军一营，但交战不利。但陆逊掌握到打败刘备的办法，随即命令将士持草一束，先以火攻破一蜀汉营，遂令诸军趁势发起进攻，迫使刘备西退。张南从夷道北撤，被朱然、孙桓南北夹击，战死。陆逊命水军封锁长江，孙桓扼守夷道，将蜀军分割于大江东西，遂行各个击破。吴军继施火攻，火烧连营四十余寨，蜀汉军死伤惨重，蜀汉将领杜路、刘宁投降，都督冯习及沙摩柯被杀。刘备败退至马鞍山，依险据守。陆逊即集中兵力，四面围攻，蜀汉军土崩瓦解，被歼数万。刘备趁夜突出重围，后卫将军傅彤战死。刘备逃奔秭归，令在险道上焚烧铙铠，以阻塞吴追兵道路。蜀汉军“舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下”，可见蜀汉军损失之大，失败之惨。
吴军获胜后，诸将这才对陆逊大为佩服。孙权听说后，说：“你当时怎么不上告诸将不服从指挥约束呢？”陆逊则说：“我深受国恩，所负重任超越自己的实际能力。况且这些将领或是陛下亲信，或是我军勇将，或是国家功臣，都是国家理当依靠来共同建立大业的人。为臣虽说笨鲁懦弱，心中暗慕蔺相如、寇恂谦虚居下的道义，以成就国家大事。”孙权听后，大笑称赞，加拜陆逊为辅国将军，领荆州牧，即改封为江陵侯。
而未行大举追击。黄权部被吴军截断归路，被迫降魏。