朱元璋陷入两难。救，则需主力北上，后方空虚，陈友谅很可能乘虚而入；不救，则背负背弃主上（名义上）的骂名，且让张士诚势力扩张。
刘基力劝勿救，认为韩林儿已无价值，当集中精力防备陈友谅。但朱元璋权衡再三，认为不能让张士诚轻易得手，最终还是亲率大军北上救援。经过苦战，击退吕珍，将韩林儿迎至滁州安置。
果然，就在朱元璋北上之际，蛰伏已久的陈友谅，认为天赐良机，尽起全国六十万大军，巨舰数百艘，空国而来！但他的首要目标，并非空虚的应天，而是洪都（今南昌）！
洪都，地处鄱阳湖口，是应天的西面门户，战略地位极其重要。守将是朱元璋的侄子朱文正，以及大将邓愈。谁都没想到，这个平日里看似纨绔的朱文正，在危难时刻爆发出了惊人的军事才能和坚韧意志。
陈友谅大军将洪都城围得水泄不通，日夜猛攻。汉军凭借高大的舰船，直接攻击临水的城门，攻势如潮。朱文正、邓愈亲自登城督战，指挥若定。将士们浴血奋战，城墙屡破屡修。最为惨烈的抚州门之战，城墙被攻破二十余丈，邓愈率火铳兵死守缺口，火器喷射，汉兵死伤枕籍，尸体几乎将缺口填平。朱文正更是不分昼夜，穿梭于各段城墙，激励士气，修补防御。
洪都守军以区区数万之众，硬生生顶住了陈友谅六十万大军长达八十五天的疯狂进攻！这座孤城，像一颗坚硬的钉子，牢牢钉住了陈友谅这头巨兽的脚步，为朱元璋回师救援赢得了最宝贵的时间。
接到洪都告急的消息，朱元璋星夜兼程，率二十万大军驰援。七月，明汉两军主力，在浩瀚的鄱阳湖上迎头相撞，拉开了决定中国南方命运的战略决战。
初战，汉军巨舰如山，连锁为阵，旌旗楼橹，望之如山，气势骇人。朱元璋的水军船小，仰攻不利，屡战受挫。麾下猛将韩成、宋贵等相继战死，局势危急。
朱元璋亲临前线，坐镇指挥。他观察汉军阵型，发现其巨舰虽利，但转动不灵，尤其依赖风势。他立即调整战术，发挥己方小船机动性强的优势，采用火攻、分割包围的战术。
他下令组建敢死队，驾驶满载火药、芦苇的渔船、快舟，趁东北风起，突入汉军船阵，纵火焚烧。一时间，湖面上火借风势，风助火威，汉军连在一起的巨舰纷纷起火，顿成一片火海，士兵烧死、溺死者无数。
混战中，朱元璋的座舰一度搁浅，被汉军大将张定边发现，单舰突进，直扑而来，情况万分危急。常遇春见状，弯弓搭箭，一箭射伤张定边，缓解了危机。麾下将士拼死力战，才将座舰推出浅滩。
双方在湖上鏖战数十日，尸横遍湖，湖水尽赤。朱元璋将士虽少，但上下一心，指挥得当；而陈友谅军心渐散，其人性情猜忌，部下多有怨言。
一日，朱元璋采纳刘基建议，下令移军湖口，扼住长江水道，断了陈友谅的归路。陈友谅粮草将尽，被迫冒险突围。
八月二十六日，决定性的时刻到来。陈友谅率残余舰队试图从湖口驶入长江，退回武昌。朱元璋早已设下天罗地网，伏兵四起，符箭齐发，灵神霄灵晶炮轰鸣。
激战中，一颗流矢穿透了陈友谅的船舱，不偏不倚，射中了他的头颅！这位不可一世的一代枭雄，当场毙命。汉军见状，顿时土崩瓦解，太子陈善儿被擒，大将张定边拼死抢回陈友谅尸体，拥立其子陈理，逃回武昌。
鄱阳湖大战，以朱元璋的全胜告终。此战，摧毁了当时最强大的割据势力陈友谅，为朱元璋统一江南扫清了最大障碍。
残阳如血，映照着硝烟渐散的鄱阳湖。朱元璋立于船头，眺望江南。
至正二十五年（1365年）秋，应天城吴王府内，肃杀之气弥漫。巨大的江南舆图上，代表张士诚势力的区域，已从昔日的大片赤红，被压缩至以平江（苏州）、杭州为中心，北连淮泗，南接浙东的狭长地带。而在这条“长蛇”的七寸之处，赫然标记着一个重镇——高邮。
“高邮，乃淮扬咽喉，张士诚北境屏障。”朱元璋手指重重地点在地图上的高邮位置，声音沉毅，“此地若破，则淮安门户洞开，我大军可直下平江，将张士诚这条长蛇拦腰斩断！”
他环视麾下文武，目光最终落在两位最为倚重的将领身上：“此战，关系我大军东进全局，不容有失。徐达、常遇春！”
“末将在！”两位虎将应声出列，声震屋瓦。
“命你二人为征虏大将军、副将军，统兵五万，即日发兵，给本王拿下高邮！”
“末将遵令！”
徐达，沉稳如山，谋定后动；常遇春，勇烈似火，锋锐无匹。这一静一动，相得益彰，是朱元璋手中最锋利的战矛。
大军开拔，旌旗蔽日，刀枪如林，浩浩荡荡向高邮进发。此时的朱元璋，在彻底解决西线陈友谅势力后，已将全部战略重心转向东方。他要以泰山压顶之势，将这个盘踞富庶之地十余年，却无大志、只知享乐的“东吴王”，彻底碾碎。
高邮城头，守将俞通海（与朱元璋麾下巢湖水师将领俞通海同名，乃张士诚部将）面色凝重地望着远方扬起的尘土。他深知此城之重，张士诚给予他三万精兵，令他务必死守。
高邮城，北临运河，南靠湖泊，城高池深，本就是易守难攻之地。俞通海到任后，更是在城外深挖壕沟，引水灌入，形成一道宽阔的水障；城墙上，滚木礌石、火油箭矢堆积如山；城内粮草，足可支撑半年。
“朱元璋欲取平江，必先下我高邮。”俞通海对麾下将领道，“然我高邮城坚粮足，将士用命，绝非轻易可下。诸位当与俞某同心，让那朱重八的爪牙，在此城下碰得头破血流！”