解决了内部最后的掣肘，朱元璋的目光更加专注。然而，欲取集庆，必先稳固江北，拥有一个可靠的跳板和后勤基地。此时的滁州虽稳，但地狭粮少，难以支撑大规模、长周期的渡江战役。他的目光落在了长江北岸的重镇——和州。
1356年初，朱元璋以“就食江东，解决粮荒”为名，决定袭取和州。他再次施展智取手段，挑选精锐士兵三千，令他们伪装成运送柴草的民夫，将兵器藏于柴草车内，由猛将耿再成率领，混入和州城内。同时，派张天佑（此前已战死，此处应为其他将领，如郭英或吴良）率军随后接应。
然而，计划出现纰漏。约定举火为号的时间已过，城内迟迟没有动静。原来元军临时加强了盘查，第一批伪装部队未能按时夺取城门。就在城外接应部队疑惑焦虑之际，城内终于爆发了战斗，耿再成见事不宜迟，果断发起突击，但元军已有警觉，战斗异常激烈。
关键时刻，朱元璋亲率大军及时赶到！他当机立断，命令部队强攻城门。此时，城内伪装部队里应外合，终于打开了城门。朱元璋大军涌入，经过激烈巷战，一举攻克和州。
夺取和州，等于在长江北岸钉下了一颗坚实的楔子。元廷岂能坐视？立即调集十万大军，由太子秃坚、枢密副使绊住马等人率领，水陆并进，猛扑和州，企图将这个刚刚易手的要塞夺回，并将朱元璋部歼灭于江北。
面对十倍于己的敌军，朱元璋毫不畏惧。他充分利用和州城防，亲自登城督战，激励士气。徐达、汤和、常遇春（此时应已投奔）等猛将分守各门，浴血奋战。元军依仗兵力优势，日夜不停地发动猛攻，各种攻城器械与仙法道术轮番上阵，城墙多次出现险情，均被守军拼死击退。
朱元璋更派出多支精干小队，趁夜出城，袭扰元军粮道，焚烧其营寨。元军久攻不下，士气逐渐低落，加之粮草不济，内部将帅不和，最终只得解围退去。
和州保卫战的胜利，意义重大。它不仅巩固了朱元璋在江北的桥头堡，更极大地锻炼了部队打硬仗、打恶仗的能力，证明了朱元璋军在野战中或许尚需谨慎，但在依托城防的防御战中，已具备抗衡甚至击败元军主力兵团的实力。此战缴获极丰，军威大震，为即将到来的渡江战役，奠定了坚实的物质与心理基础。
经和州之战，朱元璋势力声望达到新的高峰，渡江取集庆的条件已完全成熟。1356年三月，春江水暖，正是用兵之时。
朱元璋亲率水陆大军，自和州誓师出发，舳舻千里，旌旗蔽空，直指江南！此时的集庆，在经历了郭天叙、张天佑的两次攻打以及元廷内部的持续动荡后，防御力量已非铁板一块。守将福寿虽仍誓死效忠元廷，但麾下兵力不足，且士气不高。
朱元璋采取了稳扎稳打的策略。他先分兵攻克集庆外围的江宁、溧水、溧阳等据点，扫清屏障，对集庆形成战略包围。随后，主力进逼集庆城下。
总攻开始！朱元璋坐镇中军，徐达、常遇春、邵荣等大将分别从不同方向发动猛攻。战斗异常激烈，元军凭借“玄水龟甲阵”苦苦支撑，城头箭矢如雨，滚木礌石倾泻而下。然而，朱元璋军士气如虹，攻势一浪高过一浪。常遇春身先士卒，乘小舟冒死登岸，率先突破元军江防营寨，直逼城下，极大地鼓舞了全军。
在内外交困、援军无望的情况下，集庆守军终于崩溃。守将福寿见大势已去，拒不投降，巷战至死，也算尽了人臣之节。其余元军将领或降或逃。
1356年三月十日，这是一个载入史册的日子。朱元璋大军浩浩荡荡开进集庆城！他立即下令安抚百姓，严明军纪：“毋焚掠，毋杀戮，违者军法从事！”并亲自接见城中父老，宣告：“元政苛扰，干戈蜂起，吾来为民除乱耳，其各安堵如故。贤士吾礼用之，旧政不便者除之，吏毋贪暴殃吾民！” 这些举措迅速稳定了民心，使得集庆这座饱经战乱的城市，较快地恢复了秩序。
夺取集庆，是朱元璋事业的根本性转折。他改集庆路为应天府，寓意“上应天命”。从此，他拥有了一个远超滁州、和州的，真正意义上的战略根据地和经济文化中心。这里物产丰饶，人口稠密，水陆交通便利，进可攻，退可守，真正实践了“高筑墙”的战略构想。
就在朱元璋挥师江南、奠定王业之基的同时，北方的元大都，正在上演着一出出加速帝国崩溃的闹剧。
曾经构陷脱脱，导致高邮围城功败垂成的权臣哈麻、雪雪兄弟，在除掉政敌后更加肆无忌惮。他们的权力欲望无限膨胀，竟密谋拥立元顺帝之子爱猷识理达腊为帝，逼迫顺帝禅位。然而，此事不慎泄露。
1356年，元顺帝得知真相后勃然大怒，尽管他本人昏聩，但绝不容许他人挑战自己的皇位。他立即下令，将哈麻、雪雪兄弟逮捕，革去所有官职，流放边陲。并在流放途中，派使臣将其兄弟二人杖毙。
哈麻兄弟的覆灭，并未给元廷带来清明，反而使得中枢陷入更深的混乱与瘫痪。各方势力为争夺权力空缺，争斗不休，皇帝与太子之间、权臣与军阀之间的猜忌与矛盾日益公开化、白热化。元顺帝本人则更加沉迷于喇嘛教的狂欢与宫廷的享乐，朝政几乎废弛。
至此，元朝中央政府已彻底丧失了组织大规模战略进攻的能力，对南方如火如荼的起义浪潮，只能采取被动防御、零星剿抚的方式，再也无法形成统一的、致命的打击力量。
朱元璋站在新占领的应天城头，听着来自北方的这些消息，心中了然。他知道，历史的天平，已经不可逆转地倾向了自己，倾向了所有敢于挑战旧秩序的弄潮儿。外部最大的威胁已然自解，内部最后的障碍也已扫清，脚下是龙蟠虎踞的帝王之基，手中是日益壮大的虎狼之师。
一个崭新的阶段，开始了。他的目光，越过长江，投向了更广阔的的南方天地，投向了未来必将到来的，与陈友谅、张士诚等枭雄的终极对决。应天，将成为他席卷天下的起点