乃道砀至城阳与杠里，攻秦军壁，破其二军……沛公攻破东郡尉于成武……沛公引兵至栗，遇刚武侯，夺其军四千余人，并之，与魏将皇欣、武满军合攻秦军，破之……沛公从砀北攻昌邑，遇彭越。越助攻昌邑，未下。沛公西过高阳。
——《汉书·高帝纪上》
秦二世二年（前208年）闰九月，刘邦自彭城返回砀县，于砀郡收拢陈胜和项梁的残部，整顿兵马准备西进，砀郡睢阳县（今河南商丘辖区）灌婴等人纷纷来投。
早在在刘邦起兵后不久，吕雉的兄长吕泽也于砀郡北部的单父县（今山东单父）发动起义，虽然也曾配合刘邦作战，但却长期在外独自领兵，此时得知刘邦即将西进，也带领部将郭蒙、冯无择等率兵来投。
当时，从楚地西入关中，无非三条路可走，一是自汉中盆地走蜀道北上，二是经南阳盆地入秦岭攻取武关，三是经洛阳盆地向西攻打函谷关。然而无论选择哪条路线，凭借刘邦此时手中仅有的两万多人都难如登天，尤其是距离关中越近，必然遭到的抵抗越强烈。
正所谓“未虑胜，先虑败”，对西进关中实在没有什么信心的刘邦，分析了一番形势后，认为还是应该在西进之前，先行北上消灭掉东郡的秦军。
如此做有三个好处，一是可以消除东郡的威胁，巩固自己对砀郡和泗水郡北部一带的统治，确保大本营的安全，毕竟此次出征刘邦乃是倾巢而出，实在没有多余的兵力来确保大本营的安全；二是消灭东郡秦军，可以防止自己率兵西进之后，秦军南下反攻砀郡，切断自己的退路和粮道，导致自己变成一支孤军；三是可以趁着攻打东郡，进一步收拢当地的义军残部，尽可能的扩充自己的力量。
同月，宋义统率的援赵军队北上，刘邦也自砀郡北上进入东郡。
刘邦刚刚率兵进入东郡，便遇到了东郡郡尉率领军队自成武县南下，刘邦命令曹参统率周勃、樊哙和灌婴等人，率军前去迎战，双方于成武县南部发展激战，秦军兵败北撤，刘邦率兵追击。
彼时，由于天下各处叛乱四起，赵地秦军主力的后勤补给，基本都来自于秦国腹地，需要经函谷关、三川郡和东郡运抵赵地。
在三川郡守李由兵败身死后，秦朝再度从关中地区征调军队，任命赵贲和杨熊为将，驻守于荥阳一线，防止叛军西进，再度威胁函谷关。如此，函谷关至荥阳一线的粮道安全有了保障，但东郡却暴露在了义军的攻击范围之内。
为了确保后方粮道安全，王离在得知刘邦攻入东郡后，在围攻巨鹿的同时，又派别将率领部分边军增援东郡守军。同时，驻守荥阳一线的赵贲，在与杨熊商议之后，留杨熊率领主力驻守荥阳，自己则亲率一部深入东郡，驰援东郡守军。
东郡守军在被刘邦击败北撤后，与王离的边军于城阳会合，随后赵贲亦率军赶来会和，三方于是合兵一处重整旗鼓，再度南下迎战刘邦。
双方于城阳南遭遇，一场大战下来秦军再度战败，刘邦追击秦军，于城阳附近的杠里再度击败秦军，秦将赵贲率领残余秦军向西败逃，刘邦命曹参率军追击。
曹参一路追击，于启封县（今河南开封市开封县）以北，砀郡与三川郡交界处，再度大败赵贲所部。此战樊哙、靳歙极为勇猛，樊哙带兵冲锋破敌，斩杀侯爵一人，斩首六十八级，俘虏二十七人；靳歙则斩杀骑兵千人将一人，斩首五十七级，俘虏七十三人。
赵贲秦军到了砀郡西部的启封县（今河南开封市开封县）以北，再度击败秦军，并将赵贲围困于启封城中。
至此，东郡秦军基本被消灭，刘邦不仅巩固了自己的大本营，确保了退路和粮道的安全，而且也一定程度切断了赵地秦军的援军和粮道，为不久后的“巨鹿之战”起到了积极作用。
消灭东郡秦军后，砀郡、东郡一带，便只剩下了昌邑县仍被秦军控制。于是，刘邦派曹参向西继续追击秦国败军的同时，刘邦自己则率主力向东攻打砀郡北部的昌邑，并在此遇到了一直在巨野泽一带活动的彭越。
彭越本就是昌邑县人，早年常在巨野泽中打渔，后又伙同一帮人做起了强盗。秦末起义爆发后，有人劝说彭越也起兵响应，但彭越认为形势不明，贸然起兵并非明智选择，因而予以拒绝。
直到一年多后，泽中年轻人聚集了一百多，再度推举彭越为首领，彭越这才答应了下来。之后，彭越便在巨野泽一带活动，收拢诸侯残兵，发展至一千余人。
虽然有当地人彭越的帮助，但刘邦攻打昌邑依旧以失败告终，无奈之下只得返回砀县西北的栗县休整（今河南夏邑县）。
在栗县，刘邦遇到了柴武。柴武本是项梁麾下将领，此前刘邦向项梁借兵攻打丰县时，柴武以将军身份率领两千五百人归入刘邦麾下。之后，柴武又跟随刘邦北上增援东阿，后因项梁战死而流落在外，并收拢了诸侯残兵四千余人。
刘邦重新将柴武的军队纳入麾下后，在栗县经过短暂的休整，又联合魏国将领皇欣和申徒武蒲的军队，于秦二世三年（前207年）二月再度反攻昌邑，此战虽然击败了秦军，但依旧没能攻克昌邑。
眼见昌邑难以攻克，而楚怀王熊心又催促尽快西进，刘邦只得放弃攻打昌邑，整顿兵马准备西征，彭越则依旧留在巨野泽一带活动，收拢魏地残兵，并牵制昌邑一带的秦军。
虽然第二次攻取昌邑仍以失败告终，但砀郡和东郡的秦军却已经被消灭的所剩无几，在确保了退路安全的情况下，刘邦命令萧何坐镇后方，署理砀郡事务，负责大军后勤补给，自己则率领大军踏上西进征途。
在刘邦占据砀郡东部，北上攻打东郡之际，砀郡郡守为了抵抗刘邦，调集砀郡所有守军，驻守砀郡治所睢阳。刘邦率兵西进后，先于睢阳附近的毫地，击败了砀郡郡守率领的秦军，迫使秦军西撤，刘邦则率军一路追击秦军至砀郡西部的高阳。
在残余秦军向西退至三川郡后，鉴于此前的连续作战，刘邦驻军于高阳短暂休整，并寻访当地贤士。
正好刘邦军中有一名骑士家在高阳，于是返回回家探亲，途中却恰好遇到了高阳人郦食其。郦食其对骑士说道，“我虽然听说武安侯傲慢且看不起人，但他有着远大的志向，因此我想要追随于他，只是苦于没有人替我引荐。你见到武安侯后，可以对他这样说，‘我的家乡有位郦先生，已经有六十多岁了，身高八尺，人们都称他是狂生，而他自己说并非狂生’。”郦食其这显然是想用激将法，来换取刘邦对自己的接见。
骑士则说，“武安侯并不喜欢儒生，此前也有不少头戴儒生帽的士子前去拜见，结果武安侯便将他们的帽子摘了下来，往里面撒尿，而且在和这些人说话时，动不动就破口大骂。所以，您如果想要得到重用，最好不要用儒生的身份去向他游说。”
郦食其则说，“你只管像我教你的办法去说就好”。
骑士回去之后，便按照郦食其的嘱咐将话原封不动的说给了刘邦。刘邦听了骑士的话，果然对郦食其这个人产生了兴趣，便让骑士前去请他。
在骑士的引荐下，郦食其前往拜见刘邦，郦食其抬头去看，只见刘邦踞坐在床，两个女子正在给其洗脚。郦食其见刘邦如此无礼，心中大为不满，便也不对刘邦失礼，直接便斥责道，“您是想帮助秦国攻打诸侯呢？还是想率领诸侯灭掉秦国？”
刘邦也是毫不客气，立即便回骂道，“你个混账儒生，就是因为天下的百姓早已受够了秦国的压迫，所以诸侯们才陆续起兵反抗暴秦，你怎么能说出帮助秦国攻打诸侯的话来？”
郦食其则道，“如果您想要收拢民心，召集义兵来推翻暴虐无道的秦王朝，那就不应该以这种倨慢不礼的态度来接见长者。”
刘邦倒不是真的倨傲无礼讨厌儒生，只是此前前来投奔自己的儒生，大多给不出灭秦的实质性意见，反而依旧奉行着儒家那一套仁义思想不放，让刘邦感到无比的厌烦，此后凡是见到儒生，也不愿意和他们废话，侮辱一番便将其赶走了事。
实际上，刘邦讨厌的不过是那些腐儒，对于那些有真才实学的儒生，刘邦还是十分重视和礼遇的。
在与郦食其一番对答后，刘邦这才意识到，眼前这位虽然也是一身儒生打扮，但行事谈吐完全不像那些腐儒，立即察觉出此人或许有真才实学，于是连忙起身穿戴整齐，然后将郦食其请入上座，并向其郑重道歉。
郦食其既然有心前来投奔，自然不会因为这种小事而恼怒离去，便也接受了刘邦的道歉，然后向刘邦讲述了战国时期六国合纵连横时所采用的谋略。
刘邦自起兵以来，身边善战之将确有不少，例如樊哙、曹参等皆曾多次在攻城中“先登”，但由于这些人大多起于底层，学识极为有限，自己所缺的便是有真才实学的谋士，来帮助自己完善长远的战略规划。否则，就算自己兵力再多，如果盲目西进，也迟早会被消耗殆尽。
此前，好不容易遇到一个张良，却一心想要复兴韩国，跟着韩成跑去重建韩国了，也不知道以后没有机会遇到。如今好不容易又遇到个真正有才的学者，刘邦自然不愿意放过，于是连忙命人端上饭菜，与郦食其详细讨论下一步的行动方针。
郦食其说道，“足下起纠合之众、收散乱之兵，总共也不满万人，如果想要以此来和强秦对抗，简直就是羊入虎口。陈留乃是天下交通要道，城中又多有存粮，而我和陈留县令素来交好，我愿意替您前往劝降，如果他拒绝，您再来攻城，到时我在城内可为内应，陈留必然可以拿下”。
于是刘邦便派郦食其前往游说陈留守军，自己则带兵紧随其后，果然很快便夺取了陈留，郦食其则因功被刘邦封为广野君。
攻陷陈留，可以说是刘邦西进的一个转折点。郦食其说刘邦兵力不过万虽然是夸大之语，但此时的刘邦的确谈不上兵强马壮，而制约其兵力扩张的一个重要因素，便是后勤补给问题，即便他能招募来足够的士兵，但却没有足够的粮食来养活他们。而随着郦食其的到来和陈留的攻陷，这个问题随之迎刃而解。