于此同时，在太平洋战场上，日本在珊瑚海海战之后的仅仅一个月就已经把中途岛拟定为下一个攻击目标。这不仅能报美国空军空袭东京的一箭之仇（当时日本高级将领中有认为空袭东京的飞机是从中途岛起飞的），还能敞开夏威夷群岛的大门。防止美军从夏威夷方面出动并攻击日本。日本海军想借此机会将美国太平洋舰队残余的军舰引到中途岛一举歼灭。为达到该目的，日本海军几乎倾巢而出，投入大半兵力，舰队规模甚至超越后来史上最大海战莱特湾海战时的联合舰队。是日本海军在二战中最大的战略进攻，然而由于珊瑚海海战的牵制，使联合舰队少派遣两艘航空母舰——即受伤的“翔鹤”、以及缺编飞行员的“瑞鹤”号，对作战造成极严重的影响。
日本联合舰队司令部所拟定的计划是异常的宏大而详尽，但却缺乏弹性。几乎整个日本海军都被用在这次作战中。一共差不多动用了200艘舰艇，其中包括8艘航空母舰、11艘战斗舰、22艘巡洋舰、65艘驱逐舰、21艘潜艇。协助它们的还有600多架飞机。
而美军方面，尼米兹上将一共只勉强集中了76艘舰艇，而其中有1/3是属于北太平洋的兵力，根本就不曾参加会战。
就是在这种日美实力相差悬殊的情况下，日本海军和美国海军在中途岛地区展开了决战。
然而日本虽然实力强大，然而却犯下了几个致命的错误。首先日本方面骄狂自大，自从太平洋战争爆发之后，日军横扫南洋，几乎未尝一败，即便是珊瑚岛海战，日军首次受创，最终也取得了战术上的胜利。正是因为如此，日本人骄横轻敌，为其最后的失败埋下了伏笔。
日本的第二个致命的错误就是，情报站的失误，战争在当时已经向多维空间发展，情报战和信息战已经成为制约战争胜利的主要因素之一。然而日本方面对情报战的重视性远远不如美军。美军在此次海战之前，就成功破译了日本的密电码，并成功掌握了日本海军作战计划和战略部署，这样就掌握了战场先机。
日本方面的第三个致命的错误就是，作战计划的错误。首先，日本犯了分散兵力的错误。日本的舰只虽多，却被分为相互不能直接支援的六支，将2艘航空母舰用于遥远的北方，使得在中途岛方向主要靠南云舰队的4艘航空母舰，这4艘航空母舰上共有舰载机261架。而美国海军最大限度的集中部署自己的力量，全部可用于中途岛方向的飞机达到354架，在数量上反而占了优势。其次。在给南云舰队的任务是两个根本矛盾的任务。一个任务是空袭中途岛，为登临作战作火力准备。这就严格限制南云舰队的行动自由。可另一个任务确是与敌人舰队接触并歼灭之，这又要求南云舰队根据情况完全机动行事。由于没有指明哪个优先，使南云舰队无所适从。被迫在两个波次的飞机上装载了完成不同任务的弹药，后来因为更换弹药延误了时间，延误了战机，遭受灭顶之灾。第三，没有重视情报工作，对搜集情报的手段不重视，使得没有正确判明敌情。
另外日本方面作战观念的落后，也对此次海战的胜负产生了至关重要的影响。美国在珍珠港被击沉了所有的战列舰，反而使他们放开了束缚的手脚，建立了以航空母舰为核心的特混舰队，其他舰只都围绕保护航空母舰。而日本虽然运用舰载机取得了偷袭珍珠港的胜利，可海军中坚持以战舰作为海战决战的决定性力量的拥护者还大有人在，包括当时世界上最大的战列舰“大和”号在内的战列舰队被保存在柱岛锚地，用来将来决战之用。它们发挥的作用并不比珍珠港被击沉的美国战列舰大。日本海军不愿将战列舰和航空母舰混合编组为以航空母舰为核心的舰队，让战列舰为航空母舰提供对空掩护，致使南云舰队只得靠自己的巡逻机来保护自己。当遭到中途岛飞机攻击时，日本舰队只得将第二波飞机中的掩护战斗机起飞迎战，造成得到美军舰队的情报后已经准备好的俯冲轰炸机没有战斗机掩护，南云目睹了没有战斗机掩护的美国战机失败的下场，不愿自己重蹈覆辙，决定重组部队后再进攻美国舰队，使得战机延误。而且为登陆作战作火力准备的任务完全可以由战列舰队担任，这样就能放开南云舰队的手脚。
第五个原因就是战术指挥上的失误，首先是忽视了侦察任务。南云舰队没有专门的侦察机飞行队，由于不愿分散进攻力量，南云舰队的侦察任务主要由编队中战列舰和巡洋舰上的老式水上飞机担任。那天日本舰队没有进行双相搜索，进行单相搜索的飞机中有2架出现故障，延误了起飞时间，造成发现美国舰队迟误，直接影响战局。第二，当南云得到美国舰队的情报后，没有采纳山口多闻的建议，立即出动没有战斗机掩护的俯冲轰炸机进攻，导致舰机同沉。第三，山本五十六大将亲自率战列舰队出战，为保持无线电静默，自动放弃了战役的指导。
除此之外，日本在科技水平和工业技术方面，也是远远不如当时的美国。一个明显的证明就是雷达技术的应用。当时美国舰队已经装备了雷达，在日本机群没有到来就发现并预先做好准备，而日本舰队没有装备雷达，所有警戒全靠目测，当美国俯冲轰炸机借云层的掩护攻击时，无法及时作出反应。
以上种种原因，最终导致了日军在中途岛战役中的失败，此战日军先后损失了4艘航空母舰（“赤城”“加贺”“苍龙”“飞龙”），1艘重巡洋舰（“三隈”），332架飞机（包括备用机，被炸毁于航母约280架，仅被击落42架），3500人阵亡。
而美军只损失了1艘航空母舰（“约克城号航空母舰”），1艘驱逐舰（“哈曼”），147架飞机（多为被击落），307人阵亡。
美军以少胜多，重创日本海军联合舰队，使得太平洋战争的局势发生了明显的变化，通过此战之后，美军方面成功掌握了太平洋战场的主动权，损失惨重的日本海军已经基本丧失了进攻能力，而拥有强大工业基础作为支撑的美军，在太平洋地区的实力却急速膨胀起来，开始对日军展开了反攻，而此战也被视为太平洋战争的转折点。